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肥厚性心肌病
一、概况

        肥厚性心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)可能是目前最常见的心肌病,临床表现多样,而且是年轻人猝死的最常见病因。该病诊断要点是在无左室肥厚相关重要依据(即系统性高血压、主动脉瓣狭窄及运动员心脏表现)条件下的左心室壁增厚而不伴有腔室的扩大[1]。HCM具有家族性心脏病异常倾向,中国HCM患病率为80/10万,粗略估算中国成人HCM患者超过100万;18岁以下青少年和儿童HCM发病率为0.47/10万,HCM是严重危害人们生命安全的主要病因之一。

图1 肥厚性心肌病结构示意图

 
 
 
二、临床特点

        多数HCM患儿无症状或症状轻微,主要症状为呼吸困难、心绞痛、眩晕或晕厥等。30%~60%的患者存在家族史。HCM心源性猝死是儿童和青少年,尤其是年轻运动员猝死的主要原因之一,也往往是首发症状[2]

        1.呼吸困难  90%以上有症状的HCM患者出现劳力性呼吸困难,阵发性呼吸困难和夜间发作性呼吸困难较少见。

        2.胸痛  1/3的HCM患者劳力性胸痛,但冠状动脉造影正常。胸痛可持续较长时间或间发,或进食过程中引起。

        3.心律失常  HCM患者易发生多种形态室上性心律失常、室性心动过速、心室颤动等。在儿童,约10%的患儿出现室上性心动过速和心房颤动。心房颤动时易引起脑卒中。

        4.晕厥  15%~25%的HCM患者至少发生过一次晕厥。约20%患者主诉黑朦或短瞬间头晕。左心室舒张末容量降低、左心腔小、不可逆性梗阻和肥厚、非持续性室性心动过速等因素与晕厥发生相关。

        5.猝死  HCM是青少年和运动员猝死的主要原因,占50%。恶性心律失常、室壁过厚、流出道压差超过50 mmHg是猝死的主要危险因素。


 
三、病因和遗传方式

        随着分子遗传学的迅速发展,HCM的诊断自单纯的形态学转向病因学诊断成为可能。绝大部分HCM呈常染色体显性遗传,约60%的成年HCM患者可检测到明确的致病基因变异[3] ,分子遗传学研究证明其中40%~60%为编码肌小节结构蛋白的基因变异(图2),27个致病基因与HCM相关(表1),这些基因编码粗肌丝、细肌丝、Z盘结构蛋白或钙调控相关蛋白[3]
 

图2 肥厚性心肌病病因示意图


表1 肥厚性心肌病肌小节相关致病基因

        临床诊断的HCM中,5%~10%是由其他遗传性或非遗传性疾病引起(图2),包括先天性代谢性疾病(如糖原贮积病、肉碱代谢疾病、溶酶体贮积病),神经肌肉疾病(如Friedreich 共济失调),线粒体疾病,畸形综合征,系统性淀粉样变等(表2)[3] ,这类疾病临床罕见或少见。

        另外还有25%~30%为不明原因的心肌肥厚。值得注意的是,近年来研究发现约 7%的 HCM 患者存在多基因或复合变异,发病可能较单基因变异者更早,临床表现更重,预后更差。

 
表2 肥厚性心肌病相关综合征致病基因



四、诊断

(一)、诊断方法

(1)病症检查(详见第二部分内容:临床特点),了解心脏病史与家族史。

(2)体格检查 HCM体格检查所见与患者疾病状态有关,典型体征为:第二心音正常,胸骨左缘中下方或心尖部可闻及3/6级收缩期喷射性杂音及二尖瓣反流的柔和全收缩期杂音。

(3)辅助检查

        1、心电图:HCM患者心电图变化出现较早,可先于临床症状,所有患者都应进行心电图检查。超过90%的HCM患者有心电图改变,多表现为复极异常。

        2、超声心动图 :所有HCM患者均应进行全面的经胸超声心动图检查,包括二维超声、彩色多普勒、频谱多普勒、组织多普勒等。

        3、动态心电图监测:所有HCM患者均应行24~48h动态心电图监测,以评估室性心律失常和猝死的风险,有助于判断心悸或晕厥的原因。

        4、运动负荷检查:对静息时无左心室流出道梗阻而有症状的患者,可做运动负荷检查,以排除隐匿性梗阻。

        5、心脏磁共振成像:心脏磁共振成像较超声心动图提供的信息更多。

        6、X线胸片:HCM患者X线胸片可见左心室增大,亦可在正常范围,可见肺部瘀血,但严重肺水肿少见。

        7、冠状动脉计算机断层成像或冠状动脉造影:适用于有明显心绞痛症状,冠状动脉的情况将影响下一步治疗策略的患者或拟行心脏手术的患者;对于有心脏停搏的成年幸存者,或合并持续性室性心律失常的患者也建议行冠状动脉评估
[4]

        8、心内导管检查:疑诊HCM,存在以下一种或多种情况,可行心内导管检查:①需要与限制型心肌病或缩窄性心包炎鉴别;②怀疑左心室流出道梗阻,但临床表现和影像学检查之间存在差异;③需行心内膜活检鉴别不同病因的心肌病;④拟心脏移植的患者术前评估。

(4)基因诊断

        基因变异是绝大部分HCM患者的最根本原因。HCM致病基因的外显率(即携带致病基因患者最终发生HCM的比率)为40%~100%,发病年龄异质性也较大。 基因诊断是确诊和鉴别诊断的主要手段之一。

(二)、诊断流程

        首先,通过对患者家族史咨询、体格检查、心电图、超声心动图和一些实验室检测对患者的临床状况进行初步评估,评估其是否为一个可疑的HCM患者;若考虑患者为典型的HCM,需进一步进行一些特异性检查以及实验室诊断,找其致病原因,是遗传所致还是获得性疾病,若没有找到明确的致病原因,需进行基因检测;若患者通过初步评估之后,怀疑为非特异性HCM,比如综合征性HCM,需进行基因筛查,先确定是否为编码心肌肌小节收缩蛋白的基因发生变异,若没有找到相关基因的变异,再筛查其它可能引起HCM的基因或考虑非遗传因素所致,以便找到真正的致病原因[5]

 

图3 肥厚性心肌病诊断流程示意图


 
五、如何进行基因诊断

(一)先证者的遗传咨询:家族中第一个确诊为HCM的患者称为“先证者”。无论是否进一步临床诊疗或基因筛查,推荐所有HCM患者进行遗传咨询 ,使其充分了解并学会如何应对HCM。通过遗传咨询,也能更好地收集其他家庭成员的相关信息,进而完善家系图谱,并为下一步的病因学检测提供证据和线索。

(二)先证者基因筛查:推荐所有临床诊断为HCM的患者进行基因筛查。目前推荐的检测方法是定制的多基因深度靶向测序。经济上能承受者,可行全外显子或全基因组筛查,避免漏诊[3]

        基因筛查应优先考虑编码肌小节致病基因。对于有特殊临床表现及综合征线索的患者,应同时考虑筛查相关综合征的致病基因。对于合并特殊并发症(如心律失常)的患者,还应考虑可能独立于HCM单独导致并发症的遗传学病因(如心脏离子通道病)。

        肌小节相关基因筛查阴性结果并不能排除HCM。对诊断明确的已故HCM患者的组织或脱氧核糖核酸(DNA)样本进行致病基因检测,对其家属的患病风险评估具有重要价值。

(三)先证者亲属的基因筛查:应确定HCM患者直系亲属是否临床受累或者遗传受累。

        检测到明确致病变异的家庭:如果先证者筛查出明确的致病变异,其直系亲属无论是否具有临床表现,均推荐Sanger法一代测序检测此致病变异。同时对所有直系亲属(尤其是携带该变异的亲属)进行仔细的临床检查。未携带致病变异的亲属一般无需临床随访;遗传受累而临床尚未受累的家系成员,则需仔细进行临床评估,并长期随访。由于约7%的患者存在复合或多基因变异,因此如相关亲属的HCM临床表现与先证者有明显差异,则建议行多基因深度靶向测序。
   
        未检测到明确致病变异的家庭:如果先证者尚未进行基因检测,或检测结果为阴性,或检测到尚未报道过的临床意义不确定的变异,其一级亲属应行详细的临床检查。由于存在外显延迟或年龄依赖的遗传外显性,亲属需定期临床复查。对于轻度心肌肥厚达不到诊断标准的年轻亲属,起初可以每隔6~12个月进行1次临床检查,如数次检查病情无进展,可延长复查时间。亲属主诉有相关症状时应重新进行临床评估[3]


六、实例解读

(一)、案例

        针对HCM患者,推荐选择迈基诺“C011:遗传性心肌病/心律失常panel-V2”进行检测。该panel包含了337个基因,419种相关疾病,附赠用药基因检测和指导(包含了73个基因,81种心血管常用药)。

        患者,男,31岁,平素身体健康无心慌、气短及下肢浮肿症状。在学校赛跑400米后出现头晕、眼黑、恶心、呕吐,休息后上述症状迅速消失。去医院检查,医生听诊心脏有杂音,心动图检查发现左室心肌肥厚。其父亲有相似症状,医生怀疑为家族性肥厚性心肌病。选择迈基诺“C011:遗传性心肌病/心律失常panel-V2”进行检测。

检测结果如下:

 

        NGS结果显示该患者在PLN基因发现了c.25C>T导致p.R9C的变异,该基因相关疾病为“家族性肥厚性心肌病18型”和“扩张型心肌病1P型”,遗传方式均为AD遗传,并且已有相关文献报道。

家系验证如下:
由于未收到父母样本,仅检测到患者为杂合变异。

 

(二)、小结与遗传咨询

        肥厚性心肌病在早期没有任何症状和不适,但是到了晚期可能会出现恶性的心律失常、心衰甚至猝死,它是导致年轻人猝死的首要原因,因此需要尽早发现,定期彩超。

        结合患者临床表现和辅助检查,怀疑患者所患疾病即为“家族性肥厚性心肌病18型”,患者父亲有相似症状,因此怀疑该变异位点来源于患者父亲的可能性极高,建议患者尽快提供其父母样本进行位点验证。若父亲或母亲检测到相同的变异位点,需对其进行仔细的临床检查(尤其是携带该变异的亲属)。未携带致病变异的亲属一般无需临床随访;遗传受累的亲属无论临床是否受累,由于存在外显延迟或年龄依赖的遗传外显性,均需仔细进行临床评估,并长期随访。若患者已生育,应尽快提供其孩子样本进行变异位点验证;若患者未生育,建议伴侣进行筛查,若伴侣无变异,其自然妊娠孩子有50%的可能性患病,50%可能性正常;建议患者计划生育时,到有资质的生殖健康中心进行咨询,可行第三代试管婴儿(PGD)。



参考文献

[1]Ketty Schwartz,Lucie Carrier,Pascale Guicheney,Michel Komajda. Molecular Basis of Familial Cardiomyopathies[J]. Circulation,1995,91(2).

[2]贺林,马端,段涛.临床遗传学[M].上海:上海科学技术出版社,2013:370-372.

[3]中国成人肥厚性心肌病诊断与治疗指南.中华心血管病杂志,2017,45(12):1015-1032.

[4]Gersh BJ, Maron BJ, Bonow RO, et al. 2011 ACCF/AHA guideline for the diagnosis and treatment of hypertrophic cardiomyopathy: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. Circulation, 2011,124 (24):2761-2796.

[5]Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA, et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC) [J]. Eur Hear J, 2014,35(39):2733-2779.

 

 

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