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噬血细胞综合征
疾病概况
 
1.HLH定义
 
        噬血细胞综合征又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH),是一类由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征。这种免疫调节异常主要由淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖,分泌大量炎性细胞因子而引起的一系列炎症反应。临床以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征。
 
2.HLH分类
 
        HLH由于触发因素不同,被分为“原发性”和“继发性”两大类。
 
        原发性HLH:一种常染色体或性染色体隐性遗传病。目前已知的明确与HLH相关的基因有12种,根据缺陷基因的特点将原发性HLH分为家族性HLH(FHL)、免疫缺陷综合征相关HLH和EB病毒驱动HLH。
 
        (1)家族性HLH(FHL)共有5个亚型,包括FHL-1、FHL-2、FHL-3、FHL-4和FHL-5。FHL-1相关的缺陷基因及编码蛋白至今仍未被确定,而FHL-2至FHL-5则分别对应了PRF1、UNC13D、STX11及STXBP2基因及其相关编码的蛋白。
 
        (2)免疫缺陷综合征相关HLH主要包括Griscelli综合征2(GS-2)、Chediak-Higashi综合征1(CHS-1)和Hermansky-Pudlak综合征Ⅱ(HPS-Ⅱ),缺陷的基因分别为RAB27A、CHS1/LYST和AP3β1。
 
        (3)EBV驱动HLH:X连锁淋巴组织增生综合征(XLP),包括XLP-1和XLP-2(XIAP),是最经典的EBV驱动HLH,分别对应SH2D1A及BIRC4两种基因突变。其他EBV驱动HLH还包括IL-2诱导的T细胞激酶缺乏(IL-2-inducible T-cell kinase deficiency,ITK)、CD27缺乏以及镁离子转运基因(magnesiu transporter gene,MAGT1)的突变。
 
        继发性HLH:与各种潜在疾病有关,是由感染、肿瘤、风湿性疾病等多种病因启动免疫系统的活化机制所引起的一种反应性疾病,通常无家族病史或已知的遗传基因缺陷。对于未检测出目前已知的致病基因,但原发病因不明的患者仍归类于继发性HLH。
 
        (1)感染相关HLH:是继发性HLH最常见的形式,包括病毒、细菌、真菌以及原虫感染等,可以表现为感染触发和或宿主免疫损害时的机会致病。尤其是EBV感染是最主要的诱因。
 
        (2)恶性肿瘤相关HLH:恶性肿瘤患者容易罹患HLH,主要是血液系统肿瘤,可见于淋巴瘤、急性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等。其中淋巴瘤相关HLH最为常见,尤以T细胞和自然杀伤NK细胞淋巴瘤多见。
 
        (3)巨噬细胞活化综合征MAS:是HLH的另一种表现形式,目前认为超过30种系统性或器官特异性自身免疫性疾病与HLH相关。其中,全身性青少年特发性关节炎(sJIA)是MAS最多见的病因。系统性红斑狼疮和成人斯蒂尔病也是常见病因。
 
        (4)其他类型的噬血细胞综合征:妊娠、药物、器官和造血干细胞移植也可诱发HLH。

 
表1 原发性HLH的分类及临床表征
 
 
 
临床特点
 
        HLH的临床表现常缺乏特异性,典型症状为:发热、肝脾肿大和血细胞减少。常见的还有乏力、食欲减退、体重减轻、消化道及呼吸道症状;本病侵犯神经系统引起相应症状,表现为嗜睡、癫痫发作、共济失调、昏迷等神经系统症状。少数患者病程中伴发视力模糊,眼底检查可见视网膜出血、视盘水肿等。
 

遗传学背景
 
        FHL可分为5个亚型,分别是FHL1、FHL2、FHL3、FHL4、FHL5。目前认为,FHL由基因突变引起。其中,FHL1相关的基因异常定位于9q21.3-22,但是其编码的蛋白及功能尚不清楚。最早被证实参与HLH发病的基因是与FHL2相关的PRF1,PRF1基因位于10q21-22染色体区域,编码穿孔蛋白,穿孔蛋白由细胞毒性T淋巴细胞(CTL)等细胞产生,贮存于分泌颗粒中。CTL与靶细胞接触时释放穿孔蛋白,穿孔蛋白穿透靶细胞膜形成管状孔,使水、电解质涌入靶细胞,裂解并杀灭靶细胞;或在管状孔形成后,颗粒酶通过管道脱颗粒进入靶细胞内,激活凋亡传导途径,诱导靶细胞凋亡。PRF1基因发生突变时,穿孔蛋白合成障碍,不能形成诱导靶细胞凋亡的小孔,减弱了NK细胞或T细胞对靶细胞的杀伤作用。持续的抗原刺激组织细胞或T细胞,进而产生大量的炎症因子和化学因子,导致HLH发生。第二个被证实的基因是定位于17q25的UNC13D基因,与FHL3发病有关,该基因编码Munc13-4蛋白。UNC13D蛋白的作用是启动突触小泡与前膜融合,介导细胞毒颗粒的分泌。UNC13D基因缺陷,其编码的Munc13-4蛋白功能障碍,影响细胞毒颗粒的分泌,进而导致FHL3的发生。STXII是近年来发现的FHL4相关基因,定位于6q24。STXII基因编码的SNARE蛋白表达于NK细胞和CTL细胞,其作用可能是调节CTL介导的细胞毒作用和脱颗粒作用。FHL4主要在婴儿期发病,表达穿孔蛋白的细胞毒性T细胞尚未成熟,STXII基因突变引起脱颗粒障碍的细胞主要是NK细胞,所以STXII基因突变导致NK细胞脱颗粒障碍是FHL4发病的主要原因。2009年发现了FHL5相关的STXBP2,该基因编码Munc18-2蛋白。Munc18-2蛋白参与调控SNARE复合物的聚合与解聚,进而调节突触小泡与前膜的融合。STXBP2基因缺陷或突变使Munc18-2的功能障碍,导致FHL5发生。

 


图1  与HLH缺陷有关的蛋白
 
 
 
诊断标准
 
        目前公认的HLH诊断标准由国际组织细胞协会于2004年修订,符合以下两条标准中任何一条时可以诊断HLH。
 
        (1)分子诊断符合HLH:在目前已知的HLH相关致病基因,如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等发现病理性突变。
 
        (2)符合以下8条指标中的5条:
  
        1、发热:体温>38.5℃,持续>7天;
 
        2、脾大;
 
        3、血细胞减少(累及外周血两系或三系):血红蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致;
 
        4、高三酰甘油症和或低纤维蛋白原血症:三酰甘油>3 mmol/L或高于同年龄的3个标准差,纤维蛋白原<1.5g/L或低于同年龄的3个标准差;
 
        5、在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞;
 
        6、血清铁蛋白升高:铁蛋白≥500μg/L;
 
        7、NK细胞活性降低或缺如;
 
        8、sCD25(可溶性白细胞介素-2受体)升高。

 


图2 家族性噬血细胞综合征诊断流程
 
 
 
治疗
 
        HLH-2004方案针对所有HLH患者,其治疗仍分为初始(1-8周)治疗和造血干细胞移植/后续治疗。异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的指征包括:①持续NK细胞功能障碍;②已证实为家族性/遗传性疾病的患者;③复发性/难治性HLH;④中枢神经系统受累的HLH患者。即使患者的确切病因并未明确,当确诊HLH时也应开始寻找供者,因为发病至移植的时间是一个影响HLH进展和死亡的因素。移植应尽可能在患者药物治疗达到临床缓解后及时进行。符合上述条件的患者即使只有单倍体供者,在有条件的移植单位可以积极进行。在选择亲缘供者时应全面评估供者的NK细胞活性和脱颗粒功能检测、与HLH缺陷基因相对应的蛋白检测,以及HLH缺陷基因筛查,并检测EBV-DNA。一般情况下,明确诊断MAS的患者并不推荐allo-HSCT,而难治/复发的EBV-HLH和高侵袭性淋巴瘤相关HLH患者则可能从allo-HSCT中获益。
 
实例解读
 
        患者,男,15天,临床表现为黄疸、肝大等症状,临床怀疑噬血细胞综合征。没有家族史。
 
NGS检测结果:
 
 
患者及家系成员Sanger验证结果:
 
1、c.2448-13G>A 位点情况
 
患者

患者之父
 

患者之母
 

2、c.118-308C>T 位点情况
 
患者

 
患者之父
 

 
患者之母
 

 
 
 
 
 
 
小结:

        UNC13D基因变异为复合杂合变异,该基因变异为疑似致病性变异。患者父母均为携带者,子代患病的概率为1/4。c.118-308C>T位于深度内含子区,分析UNC13D基因变异时建议重点关注该位点。基因检测确定HLH相关缺陷基因是诊断原发性HLH的金标准。以下患者建议送检基因检测:
 
        1、所有确诊HLH的患者都应进行功能学检查,包括NK细胞活性和脱颗粒功能检测,穿孔素、颗粒酶B、SAP、XIAP等与HLH缺陷基因相对应的蛋白表达量的检测。对于检测结果存在明确异常的患者应及时送检基因测序。
 
        2、发病年龄≤2岁的患者,应送检基因测序。
 
        3、未找到明确病因的患者,应送检基因测序。
 
        4、反复发作的患者,应送检基因测序。
 

参考文献
 
[1]噬血细胞综合征中国专家联盟, 中华医学会儿科学分会血液学组. 噬血细胞综合征诊治中国专家共识 [J]. 中华医学杂志,2018,98( 2 ): 91-95
 
[2]Janka GE,Lehmberg K.Hemophagocytic lymphohistiocytosis:pathogenesis and treatment[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2013,2013:605-611.DOI:10.1182/asheducation-2013.1.605.
 
[3]Meeths M, Chiang S C, Wood S M, et al. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 3 (FHL3) caused by deep intronic mutation and inversion in UNC13D[J]. Blood, 2011, 118(22):5783.
 
[4]Zhang JR et al. HLH-2004 protocol: diagnostic and therapeutic guidelines for childhood hemophagocytic lymphohistiocytosis.Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. (2013)

 
 

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